施一公团队&宿强团队合作揭示过敏反应关键机制，成果登上nature 科技频道—中国教育在线-亚博安卓

　　也许是生命本身就是敏感的，才会有那么多过于免疫的反应。

　　过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上，或者身边。

　　北京时间2024年10月23日23时，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(nature)上发表了题为《ige介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。

　　该研究首次报道了人源ige高亲和力受体(fcεri)的二聚化结构，并通过多种生化、细胞和流式实验，证明了ige结合能诱导受体从二聚体转变为单体，同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。

　　这一发现不仅为理解ige-fcεri在过敏反应中的关键机制提供了重要见解，也为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。

ige介导的过敏反应概略示意图

　　ige是过敏反应的核心免疫球蛋白，其与高亲和力受体fcεri的相互作用至关重要。fcεri由fcεriα、fcεriβ和fcεriγ亚基组成，其中α亚基负责识别ige，β和γ亚基则在受体激活后启动下游信号通路。fcεri在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达，形成αβγ2四聚复合物。过往研究认为，过敏原诱导ige结合的fcεri发生交联，引起肥大细胞的脱颗粒反应，推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏ige与fcεri结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。尽管ige与fcεri的识别机制已被研究得较为清晰，但关于fcεri的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明，ige与fcεri结合不仅影响受体激活，还影响肥大细胞的存活、分化和成熟，而ige诱导fcεri激活的具体分子机制仍不明确。

ige介导fcεri复合物激活的工作模型

　　研究团队设计了一系列实验，结合生化、细胞和免疫等多种技术，揭示了fcεri在生理状态下以二聚体形式存在。二聚体，顾名思义，就是两个相同的单体，“拼合”在一起。首先，通过分析型超速离心(auc)和非变性聚丙烯酰胺凝胶(native-page)分析，研究团队发现fcεri复合物存在单体 (αβγ2) 和二聚体 [(αβγ2)2]两种状态。此外，荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移(flim-fret)技术也检测到了在细胞膜上fceri之间距离很近，很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。后续研究表明，fcεri的二聚化是由α和γ亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的，胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。

　　进一步，研究团队通过体外生化和体内细胞实验，证实ige结合能够促使fcεri从二聚体状态转变为单体形式。

　　ige的结合，像一把钥匙，成为打开二聚体的关键。从结构角度看，二聚化的fcεri不利于下游信号的激活，而ige结合的fcεri则以单体形式存在，这种构象转变有助于暴露fcεriβ和fcεriγ亚基胞内段的itams，从而更有效地激活下游信号通路。此后，研究团队构建了多种稳转细胞系，包括野生型 (wt-fcεri)、组成型二聚体 (gcn4-fcεri)和阴性对照 (da-fcεri)。利用流式细胞术、rna测序(rna-seq)、qpcr等多种实验手段，系统验证了不同状态下fcεri激活效应的差异。

　　最终，团队提出了ige介导fcεri复合物激活的工作模型，为理解ige与fcεri的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。

　　该研究得到了审稿人的高度评价，他们认为fcεri二聚体的发现为ige-fcεri的功能研究提供了关键机制见解，并称赞此工作为未来抗过敏疗法研究奠定了重要基础。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对ige-fcεri相互作用的治疗策略提供了科学依据。

　　西湖大学访问人员陈梦莹(清华大学已毕业博士生)为本研究的唯一第一作者，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强(原西湖大学助理研究员)为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持;同时得到了西湖大学未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的亚博安卓的技术支持。